Un anticorps monoclonal pour prévenir le paludisme

Pr Dominique Baudon | 28 Mai 2024

Le paludisme est la première endémie parasitaire mondiale. La région Afrique de l ’OMS comprend à elle seule 94 % des cas ; les infections dues à l’espèce Plasmodium falciparum , celle qui tue, y sont les plus fréquentes et les plus graves. De plus, 80 % des décès sont observés chez des enfants de moins de 5 ans. Entre 2000 et 2015, l’incidence du paludisme et sa mortalité ont diminué respectivement de 27 % et de 50 %, principalement grâce à l’effort financier international ciblant la lutte antipaludique, à l’utilisation massive des moustiquaires imprégnées d ’ insecticides (pyréthrinoï des) et des combinaisons thérapeutiques très efficaces à base d’artémisinine. Après la stabilité observée entre 2015 et 2020 (environ 550 000 décès/an), une ré-augmentation inquiétante de l’incidence et de la mortalité a été constatée, avec 241 millions de cas et 627 000 décès en 2021 [1]. Quelques explications ont été avancées : la pandémie Covid-19 qui a mobilisé les systèmes de santé relâchant la lutte antipaludique, l’émergence de souches de P. falciparum résistantes à l’artémisinine, l’apparition de résistance des anophèles aux pyréthrinoïdes. 

La recherche est en plein essor afin de permettre un meilleur contrôle du paludisme. En 2021, l’Organisation mondiale de la santé (OMS) a recommandé l’utilisation du vaccin RTS,S/AS01 chez les enfants ; elle a également approuvé récemment l’utilisation du vaccin R21/Matrix-M chez les enfants. Pourtant pour ces 2 vaccins, l’objectif fixé par l’OMS de 75 % d’efficacité pour un vaccin antipaludique n’était pas atteint. 

L’OMS recommande également la chimioprévention du paludisme dans les populations à haut risque (nourrissons et jeunes enfants, enfants souffrant d’anémie sévère et femmes enceintes). Bien que cette prophylaxie soit sûre et efficace, son application est difficile du fait de schémas impliquant des administrations fréquentes. 

L’anticorps monoclonal L9LS efficace dans la prévention du paludisme 

Les anticorps monoclonaux constituent une nouvelle voie dans la lutte contre le paludisme et pourraient s’ajouter aux moyens déjà utilisés, afin d’améliorer la prévention des populations les plus vulnérables, en particulier les enfants. 

Dans un premier essai de phase 2 conduit au Mali sur des adultes, un anticorps monoclonal à demi-vie prolongée ciblant un épitope jonctionnel conservé sur la protéine circumsporozoïte de P. falciparum (PfCSP), a été administré en perfusion intraveineuse. Aux doses de 10 mg/kg et de 40 mg/kg, son efficacité protectrice contre l’infection par P. falciparum était de 75,0 % et 88,2 %, respectivement [1]. 

Ces résultats ont été suivis par le développement du L9LS, anticorps monoclonal IgG1 humain à demi-vie prolongée qui cible un autre épitope PfCSP jonctionnel hautement conservé, produit par expression dans une lignée de cellules ovariennes de hamster chinois recombinantes. Il s’est avéré plus puissant que le CIS43LS dans des modèles expérimentaux précliniques ? L’un des avantages majeurs est la voie d’administration S/C [2]. 

Un essai randomisé de phase 2

Pour la première fois, une étude a été conduite avec l’anticorps monoclonal L9LS chez des enfants dont les résultats ont été publiés dans le New England Journal of Medicine [ 3 ]. Cet essai clinique de phase 2 avait deux objectifs : le premier était d’évaluer l’innocuité de l’administration S/C de L9LS chez des adultes et des enfants, le deuxième était d’évaluer son efficacité dans la prévention du paludisme chez des enfants de 6 à 10 ans. 

L’étude a été conduite en zone d’endémie palustre, au Mali (Kalifaboubou et Torodo). Elle a inclus deux populations de sujets en bonne santé : des adultes âgés de 18 à 55 ans et des enfants de 6 à 10 ans. Le L9LS utilisé était une formulation tamponnée à une concentration de 150 mg /millilitre. L ’essai s’est déroulé en deux périodes : (i) phase A : évaluation de l’innocuité du L9LS à trois niveaux de dose chez les adultes, puis à deux niveaux de dose chez les enfants ; (ii) phase B dans laquelle les enfants ont été randomisés dans un rapport 1:1:1, pour recevoir soit 150 mg de L9LS, soit 300 mg de L9LS, soit un placebo. Les enfants ont été suivi sur période de 6 mois après administration de l’anticorps monoclonal, de mars à août 2022, pendant la saison de transmission du paludisme.

Le crit è re principal d ’efficacité était la premi è re infection asymptomatique à P. falciparum , détectée sur un frottis sanguin effectué systématiquement au minimum toutes les 2 semaines pendant 6 mois. Le crit è re d’efficacité secondaire était la survenue d’un premier épisode de paludisme maladie clinique. 

Efficacité et sécurité

Aucun problème de sécurité n’a été identifié dans la phase A de l’étude, aussi bien chez les adultes que chez les enfants, quelle que soit la dose utilisée.

Dans la phase B, 225 enfants ont été randomisés, 75 enfants étant inclus dans chacun des 3 groupes. Aucun problème de sécurité n’a été identifié cette phase B confirmant l’innocuité de l’injection S/C de l’anticorps monoclonal.

Une infection asymptomatique à P. falciparum est survenue chez 36 participants (48 %) dans le groupe 150 mg, 30 (40 %) du groupe 300 mg et chez 61 (81 %) dans le groupe placebo.

L’efficacité du L9LS contre l’infection à P. falciparum, comparé au placebo, était de 66 % à la dose de 150 mg [IC 95 %, 45 à 79] , et de 70 % [IC 95 %, 50 à 82] à la dose de 300 mg (P<0,001 pour les deux comparaisons). L’efficacité contre le paludisme clinique était de 67 % [IC 95 %, 39 à 82] à la dose de 150 mg et de 77 % [IC 95 %, 55 à 89] avec la dose de 300 mg (P<0,001 pour les deux comparaisons). 

Cette étude a montré qu’une seule dose sous-cutanée de L9LS offrait une efficacité protectrice allant jusqu’à 70 % contre l’infection par P. falciparum et jusqu’à 77 % contre le paludisme maladie clinique chez les enfants âgé s de 6 à 10 ans, cela sur une période de 6 mois au cours d’une saison de transmission du paludisme. Durant cette même période, 81 % des participants du groupe placebo ont été infectés par P. falciparum, et 59 % ont présenté un paludisme maladie clinique.

En zone d’endémie palustre, chez les enfants, la vaccination contre le paludisme et la chimioprévention ont certaines limites : l’extension de la chimioprophylaxie du paludisme aux enfants de moins de 6 ans a été associée à une incidence plus élevée du paludisme chez ces enfants lors de la scolarité (après 6 ans), peut-être par acquisition tardive de l’ immunité. La vaccination des jeunes enfants avec RTS,S/AS0 ou R21/Matrix-M pourrait aussi déplacer le risque paludéen vers les enfants plus âgés. Enfin, chez les enfants d’âge scolaire ( ≥ 6 ans), la chimioprévention est peu utilisée et ils ne sont pas éligibles pour les vaccins RTS,S/AS01 ou R21/Matrix-M [ 4 ].

Ainsi selon les auteurs : « les données de notre essai soutiennent l’administration d’une dose unique de L9LS aux enfants d’âge scolaire avant la saison du paludisme en tant qu’approche permettant de réduire la charge de morbidité au sein de cette population accessible » … « Les résultats de cet essai soutiennent le développement d’anticorps monoclonaux antipaludiques dans d’autres populations à haut risque pour lesquelles l’OMS recommande la chimioprévention, notamment les nourrissons et les jeunes enfants, les enfants souffrant d’anémie grave et les femmes enceintes. Le L9LS pourrait ainsi  compléter ou remplacer la chimioprévention afin d’améliorer la couverture dans ces populations  ».

---

References

[1] OMS. World malaria report 2022. Organisation mondiale de la santé, Genève. 2022. 293 p.

Licence : CC BY-NC-SA 3.0 IGO. http://www.who.int/teams/global-malaria-programme/reports/world-malaria-report-2022

[2] Kayentao K, Ongoiba A, Preston AC, et al; Mali Malaria mAb Trial Team. Safety and Efficacy of a Monoclonal Antibody against Malaria in Mali. N Engl J Med. 2022 Nov 17;387(20):1833-1842. doi: 10.1056/NEJMoa2206966.

[3] Wang LT, Pereira LS, Flores-Garcia Y, et al. A Potent Anti-Malarial Human Monoclonal Antibody Targets Circumsporozoite Protein Minor Repeats and Neutralizes Sporozoites in the Liver. Immunity. 2020 Oct 13;53(4):733-744.e8. doi: 10.1016/j.immuni.2020.08.014. 

[4] Kayentao K, Ongoiba A, Preston AC, et al; Mali Malaria mAb Trial Team. Subcutaneous Administration of a Monoclonal Antibody to Prevent Malaria. N Engl J Med. 2024 May 2;390(17):1549-1559. doi: 10.1056/NEJMoa2312775.