Fièvre, numération absolue des neutrophiles, procalcitonine et lignes directrices de l’AAP pour les nourrissons fébriles

Nathan Kuppermann, MD, MPH; Prashant Mahajan, MD, MPH, MBA; Peter S. Dayan, MD, MSc

nkuppermann@ucdavis.edu

Pediatrics (2023) 151 (2): e2022059862.

https://doi.org/10.1542/peds.2022-059862

En 2021, l’American Academy of Pediatrics (AAP) a publié des guides de pratique clinique pour l’évaluation et la prise en charge des nourrissons fébriles de 8 à 60 jours (dont l’un d’entre nous [N.K.] est un auteur)1.

Ces lignes directrices étaient indispensables pour deux raisons fondamentales :   

1- des centaines de milliers de nourrissons fébriles sont évalués chaque année dans les services d’urgence des États-Unis et dans d’autres établissements de consultation externe ; 2- des variations importantes dans la gestion de cette population de patients vulnérables donnent à penser que les soins sont inefficaces et sous-optimaux.

Lignes directrices de l’Académie américaine de Pédiatrie (AAP) et marqueurs inflammatoires

Les lignes directrices de l’AAP ont examiné un nombre considérable de recherches effectuées au cours des dernières décennies sur ce sujet afin de résumer les données probantes et de présenter des algorithmes simplifiés que les cliniciens peuvent appliquer au chevet du patient. Ces lignes directrices représentent un pas important non seulement pour ce qui est de synthétiser les données probantes, mais aussi pour ce qui est de les présenter sous une forme orientée vers l’application pratique. Néanmoins, tenter de simplifier un ensemble de recherches aussi complet (une tâche de plus d’une décennie pour le comité) a inévitablement entraîné des difficultés dans l’application des lignes directrices au chevet des patients. Les commentaires et les demandes de renseignements sur les lignes directrices depuis leur publication ont fait ressortir plusieurs problèmes liés aux marqueurs inflammatoires. L’un des principaux objectifs des lignes directrices de l’AAP était de déterminer les marqueurs inflammatoires qui stratifient le mieux le risque d’ « infections bactériennes importantes » (définies ici comme des infections des voies urinaires, des bactériémies et des méningites bactériennes) chez les jeunes enfants fébriles. De plus, les lignes directrices ont tenté de définir les valeurs seuils auxquelles les cliniciens devraient agir sur ces marqueurs inflammatoires au moyen de tests plus invasifs (ponctions lombaires [PL]), d’antibiotiques empiriques et une admission à l’hôpital.

Dans les algorithmes des lignes directrices de l’AAP, quatre marqueurs inflammatoires différents avec des seuils de « risque élevé » sont fournis (T >38,5 °C, procalcitonine (PCT) >0,5 ng/mL, protéine C-réactive (CRP) >20 mg/L, et nombre absolu de polynucléaires neutrophiles (NAN) soit >4000 ou >5200/mm3). Ceux-ci figurent dans les notes de bas de page des figures des algorithmes des lignes directrices de l’AAP pour la prise en charge des nourrissons fébriles âgés de 8 à 21 jours (figure 1), de 22 à 28 jours (figure 2) et de 29 à 60 jours (figure 3)1.  Cependant, comment utiliser ces marqueurs inflammatoires en combinaison, et à quels seuils, sont des questions qui doivent être clarifiées. De plus, les notes de bas de page de l’algorithme indiquent que « si la procalcitonine n’est pas disponible, il faut obtenir à la fois le NAN et la CRP, et une température supérieure à 38,5 °C est considérée comme anormale »1.  

Dans ce document, nous discutons de l’utilisation de 3 de ces marqueurs inflammatoires : la fièvre, le NAN et le PCT. Nous n’aborderons pas la CRP parce qu’il n’y a pas suffisamment de données probantes sur la meilleure façon d’utiliser la CRP et à quels seuils, en tant que composante des règles de prédiction. Des données multicentres robustes sont nécessaires pour comprendre le rôle exact que la CRP pourrait jouer dans les circonstances où la PCT n’est pas disponible.

Température et seuils ANC avec et sans PCT

La fièvre est la caractéristique clinique pour identifier les nourrissons à risque d’infections bactériennes importantes. Les lignes directrices précédentes 2 indiquaient que les températures >=38,0 °C ou 38,2 °C indiquaient un risque d’infections bactériennes importantes et suggéraient la nécessité d’une évaluation complète en laboratoire, y compris habituellement les PL. D’autres études ont identifié des températures plus élevées 3 ou une température >38,5°C4 comme marqueurs d’un risque plus élevé. Par conséquent, les lignes directrices de l’AAP suggèrent qu’une température supérieure à 38,5 °C devrait être considérée comme un marqueur inflammatoire et que cela devrait déclencher une évaluation plus exhaustive 1.

Cependant une question importante qui doit être clarifiée, est la question de savoir si d’autres facteurs cliniques et de laboratoire sont disponibles et comment ils affectent l’importance de l’intensité de la température. Les articles susmentionnés citant les températures plus élevées comme facteur de risque d’infections bactériennes importantes n’incluaient pas et, par conséquent, ne tenaient pas compte du PCT sérique, un biomarqueur qui présente les meilleures caractéristiques de test (comparativement à la NAN et au CRP) pour identifier les nourrissons fébriles atteints de bactériémie et/ou de méningite bactérienne dans ce groupe d’âge 5. En fait, les auteurs de 2 grandes études multicentriques prospectives qui visaient à générer des règles de prédiction pour identifier les nourrissons fébriles atteints de ces infections bactériennes importantes n’ont pas trouvé que l’intensité de la température était un prédicteur significatif après ajustement pour d’autres variables, y compris le PCT sérique 6,7. Par conséquent, pour les cliniciens qui ont accès à des tests de laboratoire de routine qui comprennent le PCT, l’intensité de la température ne devrait pas être le facteur déterminant d’une gestion plus agressive, y compris les PL, les antibiotiques empiriques ou l’hospitalisation en présence de valeurs de biomarqueurs normales, y compris le PCT6,7. Bien que l’ajout de l’intensité de la température aux algorithmes de prédiction qui incluent le PCT puisse augmenter légèrement la sensibilité des règles de prédiction pour l’identification des nourrissons atteints d’infections bactériennes importantes, cela réduira la spécificité et entraînera probablement des PL inutiles, des antibiotiques empiriques et des hospitalisations.

En revanche, dans les milieux où les cliniciens n’ont pas accès au test PCT, l’intensité de la température devrait être considérée comme un marqueur inflammatoire 2,3,4 et devrait être intégrée comme facteur de risque d’infections bactériennes.

Parmi les mesures de routine incluses dans la numération sanguine complète, le NAN est la plus précise pour identifier les nourrissons fébriles à risque élevé et faible d’infections bactériennes invasives 2,5,7 et améliore la précision du test au-delà du PCT sérique 6,7. Par conséquent, les lignes directrices de l’AAP incluent de façon appropriée le NAN comme marqueur inflammatoire qui, s’il est élevé, devrait déclencher une évaluation plus complète du nourrisson. Compte tenu de la documentation existante, les lignes directrices de l’AAP font référence à trois seuils du NAN différents, issus de trois études différentes qui tentent d’identifier les nourrissons fébriles à risque élevé et faible, d’infections bactériennes importantes. L’étude étape par étape6 utilise le NAN à une limite prédéterminée de 10 000 cellules/mm3, ainsi que le PCT sérique et la CRP comme biomarqueurs sanguins. La règle de prédiction fébrile des nourrissons, dérivée et validée par notre groupe du Réseau de recherche appliquée en soins d’urgence pédiatrique, a établi un seuil de NAN de 4100 cellules/mm3 à l’aide du partitionnement récursif. (bien qu’un seuil de NAN de 4000 cellules/mm3 était presque identique en précision, est plus facile à utiliser et est, par conséquent, correctement recommandé dans les lignes directrices de l’AAP)7.  Enfin, une règle de prédiction dérivée d’une étude rétrospective multicentrique visant à identifier les enfants fébriles à risque d’infections bactériennes invasives, qui n’incluait ni le PCT ni la CRP dans le modèle, a permis de déterminer un seuil du NAN de 5200 cellules/mm3 pour déterminer le risque élevé. Dans les algorithmes fournis par les directives de l’AAP, les seuils de NAN de 4000/mm3 et 5200/mm3 sont mentionnés dans les notes en bas de page. Toutefois, pour être clair, le seuil de 4000/mm3 devrait être utilisé conjointement avec le PCT sérique et l’analyse d’urine, et le seuil de 5200/mm3 devrait être utilisé avec l’intensité de la température et l’analyse d’urine lorsque le PCT n’est pas disponible. Cette distinction est essentielle pour tenir compte de l’importance de la fièvre et de l’application appropriée du NAN dans les règles de prédiction.

En résumé, les lignes directrices de l’AAP sur la prise en charge des enfants fébriles de 8 à 60 jours à risque d’infections bactériennes importantes ont synthétisé des années de recherche et fourni des données exploitables qui peuvent être traduites en pratique clinique. Néanmoins, les cliniciens doivent être conscients que même ces lignes directrices doivent être interprétées avec soin, notamment en fonction de la disponibilité ou de la non-disponibilité du PCT. L’utilisation appropriée de marqueurs inflammatoires avec des seuils fondés sur des données probantes optimisera la sensibilité et la spécificité des approches de stratification des risques. L’intensité de la température est un prédicteur important lorsque le PCT n’est pas disponible, mais pas lorsque le PCT est disponible, et le seuil de NAN déterminant le risque élevé diffère selon que le PCT est inclus dans l’algorithme.

Le Dr Kuppermann a rédigé le manuscrit, les Drs Mahajan et Dayan l’ont passé en revue et ont apporté des révisions critiques au manuscrit, et tous les auteurs ont approuvé le manuscrit final tel que soumis et ont accepté de rendre compte de tous les aspects du travail.

Les lignes directrices / recommandations de cet article ne sont pas la politique de l’American Academy of Pediatrics, et la publication ici n’implique pas l’approbation.

DIVULGATIONS DE CONFLITS D’INTÉRÊTS : Les auteurs ont indiqué qu’ils n’ont aucun conflit d’intérêts potentiel pertinent à cet article à divulguer.

References

1 Pantell RH, Roberts KB, Adams WG, et al; Subcommittee on Febrile Infants. 

Evaluation and management of well-appearing febrile infants 8 to 60 days old. 

Pediatrics. 2021;148(2): e2021052228Google Scholar Crossref PubMed

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3 Aronson PL, Shabanova V, ShapiroED, et al. A prediction model to identify febrile infants < 60 days at low risk of invasive bacterial infection. Pediatrics. 2019;144 (1):e20183604 Google Scholar Crossref PubMed

4  Pantell RH B, Newman TB, Bernzweig J, et al. Management and outcomes of care of fever in early infancy. JAMA. 2004; 291(10):1203 Google Scholar Crossref PubMed

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6 Gomez B, Mintegi S, Bressan S, et al. Validation of the “Step-by-Step” approach in the management of young febrile infants. Pediatric. 2016;138 (2): e20154381 Google Scholar Crossref PubMed

7 Kuppermann N, Dayan P, Levine D, et al. A clinical prediction rule to identify febrile infants 60 days and younger at low risk for serious bacterial infections.  JAMA Pediatr. 2019;173 (4): 342–351 Google Scholar Crossref PubMed

Copyright © 2023 by the American Academy of Pediatrics

AAP= Académie Américaine de Pédiatrie

NAN= Nombre absolu de polynucléaires neutrophiles

CRP= Protéine C réactive

PL= Ponction lombaire

PCT= Procalcitonine